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    制藥廠潔凈室環境監測問題解答

    文章出處:廣東中科尚泰凈化工程有限公司    作者:Admin    瀏覽次數:1139 | 2017-03-28 12:05:45
    1.問:純化水系統和注射用水系統,用紫外線定期消毒等是否就可以了?若不行,應該用什么方法?
    答:《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》要求企業應對純化水、注射用水管道進行清洗消毒,而沒有強制要求消毒的方式方法。紫外線消毒效果的影響因素較多,如紫外線波長、強度、照射時間、水層厚度等,不易控制,可作為消毒的輔助手段。
    純化水系統和注射用水的消毒有多重方式,例如:純化水系統可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌,注射用水可采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌等。而紫外線僅僅是輔助的方式,可以延長消毒周期,但其效果十分有限。
    企業可以根據自身的設備情況以及消毒周期來確定具體的消毒和滅菌方式,并對其進行充分的驗證。但一般情況下,不建議純化水系統和注射用水系統僅僅采用紫外線定期消毒這一種方式。

    2.問,潔凈區監控,半球型攝像頭每次清洗清潔不干凈,而且死角清洗不等,非常不衛生環保,請問有什好的清潔方法?
    答:針對潔凈區潔凈室專業研發生產的潔凈區專用攝像頭,潔凈區專用攝像頭是維遠泰克針對潔凈區、無塵車間的特殊使用環境,專門為藥廠、電子廠、醫院手術室、食品廠等的潔凈區/無菌室/無塵車間開發的專用網絡攝像頭。該攝像頭可以無縫嵌入彩鋼板安裝,純平圓形外表面與彩鋼板平齊,無衛生死角,易清潔易消毒。該攝像頭可對關鍵工序、關鍵崗位進行24小時的定點監控。攝像頭與維遠泰克OPCMES軟件結合使用可實現潔凈區監測報警事件與視頻片段關聯。潔凈區作為制藥企業的生產場所,對環境、著裝、人員流動等有嚴格的規定和要求。通過單個半球型攝像頭無法全面的監控潔凈室人員的操作,更無法對重要設備的運行狀態、操作過程進行實時定點監控。如何實現潔凈區遠程非現場的重點崗位、關鍵設備的定點實時監控?
    要實現潔凈區操作間的多點監控,現有技術條件下,需要增加潔凈室的監控攝像頭的數量。半球型攝像頭安裝于天花板,安裝位置過高,清理不方便,同時存在衛生死角,加大了潔凈室清潔和驗收的工作量。
    潔 凈區嵌入式專用攝像頭解決了該項難題。潔凈區嵌入式專用攝像頭安裝于潔凈區彩鋼板墻體上,通過嵌入彩鋼板的方式安裝,安裝高度距離天花板約 40-60cm。該攝像頭平面為純平面板,嵌入彩鋼板后,攝像頭平面與彩鋼板平面平齊,在利用墻擦清潔墻面的同時實現了攝像頭的清潔。同時,攝像頭的純平面板零衛生死角,不存在清理不到位的情況。
    制藥廠潔凈室潔凈區

    3.問:藥品生產企業潔凈廠房空氣潔凈度環境參數的監測標準與依據是什么?《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》未明確規定潔凈室的技術標準,例如:換氣次數、溫度、濕度等,那么第三方在對潔凈室進行潔凈度級別檢測確認時應采用何種標準?
    答:《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》第四十二條規定:"廠房應當有適當的照明、溫度、濕度和通風,確保生產和儲存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響"。企業應結合產品和工藝特點確定潔凈區的溫度和濕度范圍。
    關于潔凈室技術標準,我國有多個國標均有所涉及,如:《醫藥工業潔凈廠房設計規范》(GB50457-2008)、《潔凈室施工及驗收規范》(GB
    50591-2010)等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國標。
    ISO14644對潔凈室的技術標準也有很強參考意義,另外國家食品藥品監管局藥品認證管理中心組織編寫的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求,如換氣次數
    D級動態標準:10-15次/h;C級動態標準:15-20次/h;B級動態標準:20-30次/h';A級動態標準:斷面風速0.35-0.55米每秒;。

    4.問:規范要求在關鍵操作中對微生物進行動態監測,浮游菌是否需要在全過程進行動態監測?
    答:根據藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第十一條規定,應當對微生物進行動態監測,評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。
    這里強調的是對無菌生產的環境必須進行動態監測來評估微生物狀況,這個動態監測并未要求全過程進行。藥品生產質量管理規范中還規定了"動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響"。企業應對采取的監測方法和程序進行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關干預可能會對關鍵區的氣流組織產生影響。所以,在關鍵操作中對微生物進行動態監測,浮游菌不需要進行全程動態監測。

    5.問:原料藥專用生產設備(單一品種)在進行清潔驗證時,是否還需要檢測活性成分的殘留量?按目測殘留無可見物料為標準是否可行?
    答:《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》第一百四十三條規定:清潔方法應當經過驗證,證實其清潔的效果,以有效防止污染和交叉污染。
    清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。
    單一品種原料藥生產過程中專用設備的清潔驗證,從風險的角度看,專用設備上的活性成分殘留對后續生產產品質量影響不大。清潔驗證的重點在于確認是否存在相關雜質(降解產物、反應物)的殘留,該殘留是否能夠確保藥品的安全性和有效性。
    如果為生產單一品種的專用設備,應綜合評估原料藥(或中間體)在相關設備上的性質,是否有高活性的雜質產生、該雜質在本清潔方式下殘留的標準能否達到等。通常情況下,清潔驗證需要通過取樣檢測的方式來證明,不能僅以目測無可見殘留為指標。
    目測殘留無可見物料通常作為每次清潔行為之后的檢測標準。
     
    6.問:規范規定"取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致"。如何理解"與生產要求一致",是與物料將被使用的生產環境一致還是與物料本身生產的環境一致?
    答:藥品生產質量管理規范的完整要求為"第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區。取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區域或采用其他方式取樣,應當能夠防止污染或交叉污染。"
    藥品生產質量管理規范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風險。從風險角度看,取樣的條件與被取樣物料的生產條件一致不會放大污染和交叉污染的風險,所以取樣區的空氣潔凈度級別應不低于所取樣物料將被使用的生產條件是可以接受的。

    7.問:非最終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級別如何劃分?它們的輔助功能間與其生產操作間的潔凈級別一定要相同嗎?如操作間是B級背景下的A級,它的輔助間是B級可以嗎?
    答:對于非最終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應處于何種潔凈級別,藥品GMP附錄1第十三條給出了示例,非最終滅菌小容量注射劑洗瓶可設在D級,灌封在B級背景下的A級,可除菌過濾的藥液或產品的配制在C級,無菌配料應在B級背景下的A級。無菌藥品的生產操作環境可參照該示例進行選擇。
    應當注意的是,核心區域的布局應合理,盡量減少輔助功能間的設置,如必須設置輔助間,應盡量減少其對核心區域的影響。輔助間的具體潔凈級別應根據在該房間內進行的操作或所存儲物料和器具的特性確定。


    8.問:我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在C級區,提高了濃配的潔凈級別,這是否可行?
    答:是否可行,需要考慮濃配工序對稀配工序造成的影響是否可被接受,能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如,濃配過程中可能使用大量物料,有粉塵產生,可造成污染或交叉污染(活性炭的稱量、配制等)。企業應考慮能否采取相關措施,確保將粉塵污染或交叉污染的風險降低到可以接受的水平。

    9.問:規范中沒有提及"消毒劑輪換",是否說消毒劑可以不輪換?
    答:藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第四十三條規定:"應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下,所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測,及時發現耐受菌株及污染情況。"
    雖然藥品生產質量管理規范沒有強制規定消毒劑必須輪換使用,但實際上對生產企業提出了更為科學的要求。企業以往通常是按照要求進行消毒劑輪換,而對消毒劑輪換使用對潔凈區消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業對環境監測數據統計分析,進而確定不少于一類的消毒劑如何使用,最終確保消毒劑在潔凈區內的消毒有效性。
     
    10.問:規范要求潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡,如果生產核心區域為A級,那么從核心生產區A級到非潔凈區是否至少會有40帕斯卡的壓差?如何達到?
    答:是的??捎蓪I的設計院對空氣凈化系統進行設計,在此基礎上,通過送風量與回風量的合理配置以及不同潔凈級別的換氣次數的差異來達到這一要求。
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